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Nature:揭示免疫系統產生龐大的抗體庫來對抗感染機制

時間:2020-07-08 作者: 點擊:0次

  人們早已知道,獲得性免疫系統可以通過基因重組在發育中的B細胞中產生大量的抗體(免疫球蛋白)庫。然而,人們并不了解這些不同的免疫球蛋白基因片段如何能在B細胞的細胞核三維空間中相互相遇并進行重組,從而產生功能性的抗體基因。如今,在一項新的研究中,來自奧地利維也納分子病理學研究所的研究人員發現,轉錄因子Pax5通過黏連蛋白(cohesin)介導的環擠壓(loop extrusion),促進免疫球蛋白基因片段的相互作用,在這一過程中起到了至關重要的作用。相關研究結果于2020年7月1日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Wapl repression by Pax5 promotes V gene recombination by Igh loop extrusion”。論文通訊作者為維也納分子病理學研究所高級科學家、科學副主任Meinrad Busslinger博士。


  當我們的身體面對外來入侵者---細菌或病毒(如新型冠狀病毒SARS-CoV-2)時,它有幾種防御機制。先天性免疫系統提供了第一道防線,快速行動并試圖遏制最初的感染。隨后,適應性免疫系統開始發揮作用,在接下來的兩周內消滅病原體。它的強力武器具有高度的選擇性,在某些情況下,可提供終身保護,使身體免受感染性病原體的侵害。

  B細胞是我們適應性免疫系統的主要支柱。它們在骨髓中發育,隨后在血液中循環。B細胞負責產生針對侵入性病原體(所謂的抗原)的抗體。每個B細胞對一種抗原具有高度特異性??贵w是較大的稱為免疫球蛋白的蛋白分子,分泌到血液中。它們也以膜結合的形式產生,存在于B細胞表面上,因此被稱為B細胞受體(BCR)。

  重組保證了抗原的多樣性

  為了能夠對抗各種各樣的抗原,B細胞能夠產生極其多樣的B細胞受體,大概有1011種。這個數量遠遠超過了人類基因組中存在的2萬個基因的數量。解決這個問題的方法在于受體的模塊化結構。它的可變區域--識別抗原的部分--由V、D和J基因片段組成,這些基因片段在B細胞發育過程中可以通過隨機重組以幾乎無窮無盡的方式組合。重要的是,200個V基因片段分布在基因組中很長的一段DNA上。然而,所有這些V基因片段都必須參與V(D)J重組過程,才能產生多樣化的B細胞受體庫。為此,所有的V基因片段都需要與D基因片段發生物理相互作用來進行重組,而這種重組是通過將免疫球蛋白基因位點折疊成環狀結構并進行壓縮來實現的。

  2004年,Busslinger和他的研究團隊發現,轉錄因子Pax5在這些較長的環狀結構的形成過程中起著至關重要的作用,而這些較長的環狀結構是在B細胞發育早期形成的。16年后,Busslinger團隊如今闡明了Pax5如何調控這種環狀結構的形成。這項研究的一部分是Busslinger團隊與維也納分子病理學研究所的Jan-Michel Peters團隊合作進行的。Peters團隊近期在Science雜志上發表了環狀蛋白復合黏連蛋白是驅動染色質環擠壓的分子馬達(Science, 2019, doi:10.1126/science.aaz3418)。

  論文第一作者、維也納分子病理學研究所博士生Louisa Hill解釋道,“在我們用轉基因小鼠進行的實驗中,我們發現黏連蛋白介導的染色質環擠壓確實發生在發育中的B細胞的整個免疫球蛋白基因位點上。鑒于該位點跨越了一個較大的長2.8Mb的DNA區域,與大多數其他細胞類型相比,B細胞中的環狀結構要長得多,這是因為環狀結構是用來組裝和壓縮基因組的?!?br />
  環狀結構的長度取決于作為環擠壓因子發揮作用的黏連蛋白。只要黏連蛋白駐留在染色質上,它就會不斷地擠壓染色質環,直到通過黏連蛋白釋放因子Wapl將黏連蛋白從染色質中移除而主動停止這一過程。

  B細胞重排整個基因組

  Wapl的數量控制了黏連蛋白在染色質上的停留時間,從而決定了特定細胞中染色質環狀結構的長度,Peters團隊之前已經證明了這一點。如今,Busslinger小組發現,Pax5抑制Wapl基因,從而降低發育中B細胞的Wapl蛋白數量,導致整個免疫球蛋白基因位點的染色質環狀結構超長,從而使得所有V基因片段參與V(D)J重組。因此,發育中B細胞的整個基因組中的染色質環也發生擴大,這表明整個染色體結構發生了改變,以確??梢援a生多樣化的抗體庫來對抗所有可能的感染。

  Busslinger說,“我們的研究首次表明,Wapl蛋白的水平受到調節,以控制V(D)J重組等重要的生物過程?!?br />
  這些新發現對我們理解適應性免疫系統如何起作用做出了重要貢獻。它們為我們提供了寶貴的新見解,使我們了解到多樣化的抗體庫的產生。這種抗體庫是人體的武器庫,可確保了大多數人能夠對抗諸如COVID-19之類的病原體感染。

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